Transtorno mental: Alzheimer e vetores constitucionais

Podemos verificar que as regiões do cérebro humano exibem suas funções como: o lobo frontal, que inclui o córtex motor e pré-motor e o córtex pré-frontal, estão envolvidos no planejamento de ações e movimentos, assim como no pensamento abstrato. A atividade no lobo frontal aumenta nas pessoas normais somente quando temos que executar uma tarefa difícil ou descobrir uma sequência de ações que minimize o número de manipulações necessárias. A parte da frente do lobo frontal, o córtex pré-frontal, está relacionado com estratégia: decidir que sequências de movimento ativar e em que ordem e avaliar o seu resultado. As suas funções parecem incluir o pensamento abstrato e criativo, a fluência do pensamento e da linguagem, respostas afetivas e capacidade para ligações emocionais, julgamento social, vontade e determinação para ação e atenção seletiva.Traumas no córtex pré-frontal fazem com que uma pessoa fique presa obstinadamente a estratégias que não funcionam ou que não consigam desenvolver uma sequência de ações corretas. O lobo temporal ou córtex temporal está localizado na zona por cima das orelhas tendo como principal função processar os estímulos auditivos. Os sons produzem-se quando a área auditiva primária é estimulada. Tal como nos lobos occipitais, é uma área de associação, a área auditiva secundária recebe os dados concomitante a uma interação com outras zonas do cérebro, lhes atribui um significado permitindo ao homem reconhecer o que ouve.  O hipocampo é uma estrutura localizada nos lobos temporais  do cérebro humano, considerada a principal sede da memória e importante componente do sistema límbico (responsável pelas emoções e comportamentos sociais). Além disso, é relacionado com a navegação espacial. Lesões no hipocampo impedem a pessoa de construir novas memórias e a pessoa tem a sensação de viver num lugar estranho onde tudo o que experimenta simplesmente se desvanece, mesmo que as memórias mais antigas anteriores à lesão permaneçam intactas. Doença de Alzheimer (DA) responde por cerca de 60% de todas as demências, o que a torna a causa principal de demência, (LOGIUDICE,D., 2002). A DA caracteriza-se histopatologicamente por duas lesões principais, as placas senis que contém a proteína beta-amilóide, e os emaranhados neurofibrilares, (CARAMELLI, P., 2000). (RANG, H.P. et al., 2001), e está associada a uma diminuição geralmente do tecido cerebral,com perda localizada de neurônios, principalmente hipocampo e cérebro anterior basal. Dois aspectos microscópicos são característicos: as placas amilóides extracelulares, que consistem em depósitos amorfos da proteína-beta–amilóide e os emanharados neurofibrilares intraneuronais, que consistem em filamentos de uma forma fosforilada de uma proteína associada aos microtúbulos, Tau. O aparecimento precoce de depósitos amilóides prenuncia o desenvolvimento de DA, embora possa não haver sintomas durante muitos anos. (GIL,R., 2002), as placas senis situam-se no córtex cerebral no seio do neurópilo e são constituídas de um centro amorfo feito de substância amilóide, e de uma periferia constituída de prolongamentos argilófilos que representam fragmentos de dentritos e astrócitos. A degeneração neurofibrilar (DNF), designa inclusões neuronais feitas de feixes de fibras protéicas argirófilas que, na microscopia eletrônica, podemos ver que são constituídas de filamentos helicoidais intracitoplasmáticos; elas estão localizadas principalmente nas áreas cerebrais associativas, no hipocampo, no núcleo basal de Meynert, na substância negra, no lócus coeruleus, no núcleo dorsal da rafe. O constituinte essencial dos pares helicoidais de filamentos que formam a degenerescência neurofibrilar é uma proteína associada aos microtúbulos do citoesqueleto, as proteíans tau. Na DA, além das proteínas tau normais existem três tipos particulares, porque elas são hiperfosforiladas e de peso molecular mais elevado; é a agregação delas que desorganiza o citoesqueleto o que explica a DNF. (SNUSTAD, D. P. et al., 2001), os cérebros dos pacientes com DA apresentam uma acentuada perda de neurônios. Eles também apresentam um acúmulo de placas senis, que são processo de espessamento de células nervosas (axônios e dentritos) circundando um depósito de tipo particular de um polipeptídeo, ou seja, proteína beta–amiloíde. Estas placas são encontradas nos espaços extracelulares fora dos corpos celulares. Nas paredes celulares, existem lesões, isto é, emanharados neurofibrilares, massas de filamentos torcidos, compostas de proteínas do citoesqueleto. À medida que os neurônios se acumulam estes emanharados neurofibrilares morrem. (RANG, H.P. et al.,2001), é possível que a fosforilação da tau seja intensificada pela existência de placas A-beta. Sabemos que a hiperfosforilação compromete o transporte axonal rápido, um processo que depende dos microtúbulos. (HEYMAN, A. et al., 1984), os fatores genéticos parecem ser muito relevantes, sabe-se que uma história familiar positiva para DA é o único fator sistemático associado à doença, excetuando-se a idade. A DA tem etiologia ainda desconhecida, excetuando-se os raros casos familiares, de início precoce, nos quais encontram-se mutação genética específica. A DA pode ser transmitida de forma autossômica dominante, e as características da idade de início e evolução são determinadas pelos diferentes subtipos genéticos. Os defeitos genéticos localizados nos cromossomos 14 e 21 estão relacionados nas formas de início precoce (abaixo dos 65 anos) da doença. Os cromossomos implicados, até o momento, nos subtipos genéticos são o 14 (gene PS-1), 21 (gene APP), 1 (gene PS-2) e 19 (Apo E E4/E4, Apo E E3/E3) (GOATE, A. et al., 1991; LEVY-LAHAD, E. et al., 1995; VAN DUJIN, C .M., 1996). Segundo, (OTTO, P. G. et al.,1998), a DA é heterogênea. A forma mais comum é tardia, início aos 60 anos e parece ser multifatorial poligênica. Há duas formas raras e precoces início de 40 anos  ,e 60 anos, uma autossômica recessiva e outra dominante, em portadores da trissomia 21, Síndrome de Down, que ultrapassam 30 anos de idade. (LEWIS,R.,2004), a Síndrome de Down é a mais freqüente das síndromes de defeitos congênitos múltiplos associados a retardo mental, foi demonstrado que a proteína beta–amilóide componente importante das placas neurofibrilares que ocorrem na doença de Alzheimer é idêntica à proteína que se acumula nas lesões cerebrais de pacientes com Síndrome de Down, (RANG, H. P., 2001), o gene APP situa-se no cromossomo 21, que sofre duplicação na Síndrome de Down, causando demência precoce semelhante à DA associada a hiperexpressão de APP. (SNUSTAD, D. P. et al.,2001), o mapeamento genético demonstrou que o gene para a proteína beta-amilóide está situado no cromossomo 21, este gene codifica uma proteína precursora amilóide (APP) que é enzimaticamente clivada para produzir proteínas beta-amilóides. A APP é uma proteína ligada à membrana, e se projetam para o espaço extracelular, esta porção de APP, é suscetível a clivagem por proteases diferentes, que ainda têm que ser identificadas, entretanto, os locais que elas clivam a APP são desconhecidos. A clivagem da APP ocorre em qualquer das duas vias: via alfa, uma protease chamada de alfa–secretase cliva a APP entre aminoácidos 687 e 668. Na via beta, a APP é internalizada na célula e transportada pelos lisossomos, pequenas vesículas intracelulares que contém enzimas proteolíticas, onde é sequencialmente clivada por duas proteases diferentes: beta-secretase, cliva APP entre os aminoácidos 671 e 672, e a y-secretase, cliva o fragmento C-terminal polipeptídico resultante entre os aminoácidos 714 e 716, assim, dentro da via beta, a clivagem alternativa pela y-secretase leva dois fragmentos de polipeptídios APP diferentes, um chamado de proteína beta–amilóide curta (A beta curta), tem 40 aminoácidos de tamanho e, outro, chamado de proteína beta–amilóide longa (A beta longa), tem 42 a 43 aminoácidos de tamanho. A proteína beta–amilóide curta é mais abundante. As mutações do gene APP podem predispor as pessoas a desenvolver a DA, esta forma herdada é caracterizada por início precoce. Outros casos de início precoce foram associados a mutações dominantes em genes de outros dois cromossomos, ambos os genes codificam proteínas transmembranas: pré-senilinas (PSs). (RANG, H.P. et al., 2001), a expressão dos genes de pré-senilinas, facilitam a formação de A-beta, particularmente a A–beta-42, com conseqüente aumento na formação de placas.(GRIFFITHS, A.J.F. et al., 1998), os genes responsáveis pela doença de Alzheimer é o S182, situado no cromossomo 14, é responsável por 80 % dos casos de DA familiar de início precoce, contribuindo com 10 % de todos os casos desta doença, este gene normalmente codifica uma proteína de membrana. (SNUSTAD, D. P. et al., 2001), o gene PS1 está situado no cromossomo 14, e o gene PS2 está situado no cromossomo 1. As proteínas estão situadas em membranas neurais, elas podem mediar processos sinalizadores que influenciam como a APP é transportada e clivada proteoliticamente dentro das células. (OLIVEIRA,V.S. et al., 2006), a apolipoproteína E (Apo E) é uma glicoproteína constituinte das lipoproteínas ricas em triglicérides. A Apo E participa no transporte e na distribuição de lipídeos e direciona o metabolismo de colesterol e triglicerídeos endógenos (via VLDL) e os oriundos da dieta (via quilomícrons), distribuindo-os para as células dos tecidos periféricos e também para o fígado. O polimorfismo mais comum do gene da Apo E (Apo E) ocorre no éxon4 (polimorfismo HhaI) que dá origem a três formas alélicas designadas: E2, E3 e E4, as quais codificam as três isoformas da proteína: Apo E2, Apo E3 e Apo E4, e as combinações possíveis dos três alelos do gene Apo E dão origem a seis genótipos diferentes. Estima-se que o polimorfismo da Apo E é o responsável por aproximadamente 10% das variações encontradas nas concentrações plasmáticas do colesterol na população em geral. (CZEWSKI, K. et al., 1998), sabemos hoje que os polimorfismos no gene da apolipoproteína E (Apo E) são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). O gene Apo E humano, mapeado no braço longo do cromossomo 19 (19q13.2), codifica uma glicoproteína com 317 aminoácidos, a qual desempenha um papel fundamental para o catabolismo de componentes ricos em triglicérides no corpo humano. Em humanos, existem três alelos principais do gene Apo E, decorrentes de apenas duas alterações no DNA, chamados de e2, e3 e e4. A identificação da variante E4 do gene Apo E como o fator genético de risco mais comum para a DA de início tardio sugere que o colesterol deva ter um papel direto na patogênese da doença. Contudo, a simples presença do alelo Apo E E4 não é necessária, nem suficiente para causar DA; este alelo apenas aumenta o risco de o indivíduo vir a desenvolver a doença, indicando que existem outros fatores ambientais e genéticos importantes no desenvolvimento da mesma. (RANG, H. P. et al., 2001), as mutações no gene da apopoliproteína E4 também predispõem a DA, provavelmente, porque a expressão de Apo E4 facilita a agregação de A beta, não se sabe como o acúmulo pode provocar degeneração. (VOET. D., 2014), está associada na doença cardiovascular como a hipertensão e na DA, ocorre em 7% da população, na qual esses dois resíduos são arginina. Têm preferência de se ligar ao VLDL, esta observação se faz, porque é expressa em determinadas células nervosas e está presente no fluido cerebroespinhal, onde atua na mediação e transporte de colesterol, da mesma forma que faz no plasma sanguíneo (o colesterol é abundante na membrana plasmática das células nervosas que realizam a neurotransmissão), está associada a reparação de danos celulares, ensaios imunoquímicos indicam que a Apo E está associada às placas amilóides. (OTTO, P. G. et al., 1998), a Doença de Wilson, é caracterizada por sinais clínicos extrapiramidais graves devido à degeneração dos núcleos da base do cérebro, associados à cirrose hepática e a anel corneano de Kayser-Fleicher, resulta de um distúrbio do metabolismo do cobre que provoca retenção no organismo. O exame microscópico dos núcleos da base do cérebro revelou hiperplasia difusa da glia astrocitária com formação de astrócitos gigantes (glia de Alzheimer), causando deterioração mental progressiva, está localizada no cromossomo 13, em ligação com os locos da esterase D e do retinoblastoma (Rb1).(BRAAK, H. et al.,1991), na DA as alterações histopatológicas incluem perda neuronal nas camadas piramidais do córtex cerebral e degenerações sinápticas intensas, tanto em nível hipocampal quanto neocortical. (MURRAY, M. et al.,1994), acredita-se que as características clínicas da doença estejam relacionadas a uma diminuição da acetilcolina, embora haja redução geral da concentração de todas as substâncias neurotransmissoras. O defeito básico na transmissão colinérgica relaciona-se à atividade prejudicada da enzima acetilcolina transferase, essa, combina com a colina, fornecida pela fosfatidilcolina. (RANG,H.P. et al., 2001), a atividade da colina acetiltransferase (CAT) no córtex e no hipocampo apresenta-se consideravelmente reduzida. A acetilcolina é um típico transmissor de molécula pequena que obedece aos princípios de síntese e liberação. É sintetizada na terminação pré-sináptica a partir da acetil coenzima A (acetil-CoA) e da colina na presença da enzima colina acetiltransferase, (GYTON, A. C.,1998), que tem a vitamina B5 como cofator e o mineral manganês como facilitador do processo catalizador e deve provir da circulação sanguínea, (OLIVEIRA,J. M. et al.,1997). Ela é secretada por neurônios em muitas áreas do encéfalo, (GYTON, A. C., 1998), complexos colinérgicos terminais do telencéfalo basal envolvendo neurônios do núcleo septal médio, áreas pré-ópticas, núcleo de Meynert, (OLIVEIRA, J. M. et al., 1997), mas especificamente pelas grandes células piramidais do córtex motor, por vários diferentes neurônios dos núcleos da base, pelos neurônios motores que inervam os músculos esqueléticos, pelos neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autonômico, pelos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático e por alguns neurônios do sistema nervoso parassimpático, na maioria dos casos a acetilcolina tem efeito excitatório, entretanto sabe–se que tem efeitos inibitórios em algumas terminações nervosas parassimpáticas periféricas, como a inibição do coração pelos nervos vagos, (GYTON,A.C.,1998). Os receptores colinérgicos, do tipo nicotínicos, (subtipos: alfa-2 à alfa 8 e betas 2-3-4) provocam um fenômeno de dessentização, tal substância, caso venha a ser sintetizada pode ser útil nos processos de aprendizagem e memória,(OLIVEIRA, J. M., et al., 1997). A densidade de receptores nicotínicos, particularmente no córtex, estão reduzidos na DA, (RANG,H.P., 2001). Hoje é aceito que a diminuição da transmissão de acetilcolina, principalmente no hipocampo, constitui uma dos principais fatores de memória de curta duração. Outro dado que associa também a este neurotransmissor aos processos mnemônicos, é a constatação de que na DA, ocorre uma progressiva destruição de neurônios formadores de acetilcolina, principalmente no núcleo basal de Meynert, associado a uma queda de somatotastina e receptores de NMDA, também observada na síndrome de Down, (OLIVEIRA, J. M., 1997). A acetilcolina é um transmissor excitatório do SNC dos mamíferos, (CRAIG, C. R. et al., 1996). Os mecanismos multifatoriais,há todas as variantes fenotípicas, sejam normais ou patológicas, resultam da interação de fatores genéticos com o meio ambiente, todavia, quando as tendências hereditárias preponderam claramente, você pode identificar síndromes, tais fenótipos como inteiramente hereditários, embora deva existir sempre um resíduo do componente ambiental em sua gênese, por outro lado, taxamos as doenças infecciosas e parasitárias de totalmente ambientais, embora seja cada vez mais evidente que a predisposição e a resistência entre pessoas, não apenas pelo nível de imunização adquirida, mas também em decorrência do genótipo, estas influências ambientais e genéticas, são reconhecíveis, mas frequentemente desequilibradas, pois, estes sistemas multifatoriais reconhecem interações entre diferentes indivíduos, tendo diversos pares de alelos espalhados por diversos locos e, que exercem um efeito integrado e cumulativo nos quais os sistemas poligênicos combinam, em geral, seus efeitos com fatores ambientais, apresentam variações contínuas de um traço quantitativo, em contraste com a distribuição descontínua ou discreta de caracteres qualitativos contrastantes, (OTTO, P. G. et al., 1998). (MURRAY, M. et al., 1994), foram encontrados níveis aumentados de alumínio, este leva uma diminuição na síntese de neurotransmissores: dopamina, serotonina, epinefrina, norepinefrina, adrenalina e, noradrenalina. O silício e silicone também foram detectados em emanharados neurofibrilares. A dopamina é secretada por neurônios que se originam na substância negra. As terminações desses neurônios ficam sobretudo, na região estriada dos gânglios da base seu efeito é usualmente inibição. (GIL, R., 2002), o alumínio além de sua neurotoxicidade direta, também foi sugerido que poderia formar com o glutamato, cuja a implicação é a morte neuronal. Os distúrbios da neurotransmissão afetam o sistema noradrenérgico, dopaminérgico, o serotoninérgico, somatostatinérgico e, sobretudo, o colinérgico. (GYTON, A. C., 1998), quantitativamente, no SNC, a dopamina é a mais importante. (CRAIG, C. R. et al., 1996), grandes concentrações são encontradas nos glânglios da base (particularmente no núcleo caudado) e também em outras áreas do mesencéfalo. (GRAEFF, F. G., et al., 1993), a dopamina é uma catecolamina que ocorre naturalmente; é precursor bioquímico imediato da noradrenalina encontrada nos neurônios adrenérgicos e na medula supra-renal, além disso, é um neurotransmissor do SNC, onde é liberada pelos neurônios dopaminérgicos para atuar nos receptores dopamínicos específicos. Esses receptores são do subtipo D¹ ou D². A dopamina é uma substância adrenomimética peculiar, porque exercem suas ações cardiovasculares através (1) da liberação de noradrenalina dos neurônios adrenérgicos, (2) da interação com adrenoceptores alfa e beta e (3) da interação com receptores dopamínicos específicos. A resposta cardiovascular à dopamina nos seres humanos depende da concentração infundida. Taxas baixas de infusão de dopamina podem produzir vasodilatação nos leitos vasculares renais, mesentéricos, coronários e intracerebrais com pouco efeito nos vasos sanguíneos e no coração. Os rins são uma fonte particularmente rica de dopamina endógena na periferia. (GYTON, A. C., 1998), a serotonina é secretada pelos núcleos que originam na rafe mediana do tronco cerebral e se projetam para muitas áreas cerebrais, especialmente para as pontas dorsais da medula espinhal e para o hipotálamo, atua como inibidor das vias da dor da medula e também acredita-se que ajude a controlar o humor da pessoa, talvez mesmo a causar sono. (BLOOM, F.E., 1992), a serotonina (5-hidroxitriptamina) está presente no cérebro e na periferia. Nos seres humanos, cerca de 90% total do corpo está no interior das células enterocromafins no trato gastrointestinal. Os 10 % remanescentes estão principalmente nas plaquetas e no cérebro. (CRAIG, C. R. et al., 1996), o triptofano ingerido na dieta serve como fonte para a formação no organismo. O triptofano é inicialmente hidroxilado para a forma 5-hidroxitriptofano e sofre descarboxilação resulta no formação de triptofano. As plaquetas têm capacidade de captá-las por mecanismo ativo e passivo, normalmente, a liberação da serotonina nas plaquetas parece ocorrer somente durante a reação de liberação induzida pela trombina ou durante distribuição plaquetária. As enzimas responsáveis pela metabolização da serotonina estão presentes em todas as células que contém amina e também no fígado. A serotonina sofre inicialmente uma desaminação oxidadativa para a forma 5-hidroxindo acetaldeído. Subsequentemente este composto é rapidamente oxidado para ácido 5-hidroxinacético, o principal metabólico que será excretado na urina. Quantidades significativas também estão presentes no hipotálamo, no sistema límbico, no tronco cerebral e na hipófise. Dados atuais indicam que está envolvida na regulação de vários aspectos do comportamento, incluindo o sono, a dor, a depressão, atividade sexual e agressividade. Acredita-se que antidepressivos recentes atuem impedindo a recaptação da serotonina. Está envolvida na regulação da temperatura e no controle hipotalâmico da liberação de hormônios hipofisários. É sintetizada na glândula pineal onde serve como precursor de melantonina, um hormônio que influencia a atividade endócrina, provavelmente dentro de uma ação do hipotálamo. (JESSELL, T. M., 1982), a norepinefrina é secretada em muitos neurônios cujos os corpos celulares estão localizados no tronco cerebral e no hipotálamo. Especificamente, os neurônios secretores de norepinefrina no lócus coeruleus da ponte da membrana mandam fibras para áreas espalhadas pelo encéfalo e ajudam a controlar a atividade global e o humor da mente, com aumento do estado de vigília. Na maior parte destas áreas, provavelmente ela ativa receptores excitatórios, mas em algumas outras áreas ativa receptores inibitórios. (GYTON, A. C., 1998), a norepinefrina também é secretada pela maioria dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático, onde excita alguns órgãos, mas inibe outros. (JESSELL, T. M., 1982), a maior parte dos neurônios noradrenérgicos centrais está localizada no locus coeruleus da ponte dos neurônios da formação reticular. Fibras provenientes destes núcleos inervam grande número de áreas corticais, subcorticais e espinomedulares. Muitas funções têm sido atribuídas aos neurônios noradrenérgicos centrais, incluindo um papel dos distúrbios afetivos, na aprendizagem e memória e na regulação do ciclo do sono. O SNC dos mamíferos contém receptores alfa e beta adrenérgicos. (CRAIG,C. R. et al., 1996), a epinefrina é encontrada em concentrações muito baixas no SNC dos mamíferos e questiona-se se ela exerce algum papel na função do SNC, contudo, enzimas para a síntese de epinefrina estão presentes no SNC e, portanto, é possível que a epinefrina atue como neurotransmissor central, provavelmente na regulação da pressão arterial. (CHERNOW, B., 1993), é um importante hormônio endógeno que é principalmente produzido e liberado pela glândula adrenal, em resposta ao estresse. Frequentemente aumenta a demanda de oxigênio pelo miocárdio, predispondo às arritimias. (OLIVEIRA, J. M, et al. 1997), a adrenalina projeta- se para outras estruturas do tronco cerebral e do hipotálamo, desempenha um controle na pressão arterial sistêmica. (VAN PRAAG, H. M., 1982), a noradrenalina é encontrada em quase todas as áreas do cérebro, as fibras que a conduzem através de axônios altamente ramificados se originam de pequenos grupos celulares, no tronco cerebral: lócus coeruleus, daí, cerca de 20.000 neurônios emitem seus axônios para fazer sinapses no telencéfalo dorsal, especialmente no córtex e hipocampo, os feixes que alcançam a amígdala desencadeiam estados de ansiedade nos mamíferos superiores, este sistema é atuante nos sistemas de alerta e defesa, estimula a psicomotricidade e ainda participa com a serotonina, das alterações do estado de sono e vigília, sua contribuição para manutenção e modificação do humor também é tida como significativa, junto com a dopamina, participa nas áreas límbicas do telencéfalo: sistema ascendente de recompensa. A proteína beta–amilóide se deposita em placas que causam a destruição de neurônios por criar processo inflamatório crônico nas regiões afetadas, interferir com a regulação de cálcio essencial na condução de estímulos nervosos e, aumentar a produção de radicais livres tóxicos para as células nervosas. (RANG, H .P., 2001), a elevação de cálcio intracelular afeta muitos processos, importantes na neurotoxicidade e excitotocidade: aumento na liberação de glutamato; ativação de proteases (calpaínas) e lípases, causando lesão na membrana; ativação do óxido nítrico sintetase (NOS) que juntamente com a ROS (espécies reativas de oxigênio), gera peroxinitrito e radicais livres de hidroxila os quais reagem com diversas moléculas celulares incluindo lipídeos de membrana, proteínas e DNA; aumento na liberação de ácido araquidônico, que aumenta a produção de radicais livres e também inibe a captação de glutamato. Entretanto a sobrecarga de reservas mitocondriais, compromete a função mitocondrial reduz o ATP e bombas de membrana para Ca²+ pelo retículo endoplasmático. A formação reativa de espécies ROS, (reactive oxigen species) também está aumentada. A defesa contra excitotocidade é essencial para que nossos cérebros se mantenham vivos. A função central do metabolismo mitocondrial no fornecimento da principal linha de defesa, sugere que o comprometimento na produção de ATP, tornando os neurônios vulneráveis à lesão excitotócica, pode constituir uma fator precipitante comum nas condições neurodegenerativas. (JOHNSON, G., 1994), o potencial de ação duradouro causa ativação prolongada dos poros de cálcio, permitindo uma enorme quantidade de íons de cálcio penetre no terminal pré-sináptico, estes íons ocasionam então, grande aumento na liberação de transmissor, facilitando assim de muito a transmissão sináptica de modo muito indireto, o efeito associativo da estimulação do neurônio facilitador, ao mesmo tempo que o neurônio sensorial é estimulado, causa alteração prolongada no terminal sensorial que produz um traço de memória a longo prazo. O glutamato tem uma atividade ubíqua é altamente tóxico para os neurônios. ( RANG, H. P.,2001). Conforme, (OLIVEIRA, J. M., et al.,1997), o glutamato parece ser o mais potente excitador inibitório do SNC, iniciando despolarização pelas membranas, abrindo canais iônicos e, assim, facilitando o acoplamento de segundos mensageiros químicos com seus receptivos receptores, é sintetizado a partir da glutamina ou formado por outras vias metabólicas dentro dos neurônios. Adquire particular importância ao “abrir “ os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), ligados aos canais iônicos de cálcio responsáveis pela potencialização de longa duração (PLD), processo aparentemente essencial ao aprendizado e à formação de memória de longa duração, mas pode modular os receptores AMPA (ácido adenosino-monofosfato-amino-hidróxi-metil-isoxazol-propiônico e kainatos ou kaínicos (derivados do ácido kaínico), ambos envolvidos com respostas sinápticas excitatórias mais rápidas. (CAMPBELL, M. K., 2000), em concentrações excessivas, se torna extremamente tóxico para o SNC, por isso é fundamental que ele seja continuamente convertido em glutamina sintetase. Durante o processo, libera-se amônia, que passa à circulação, para ser metabolizada e eliminada pelo organismo. Admite-se que espécies reativas derivadas do O2 ou resultantes da peroxidação lipídica (radicais livres), bloqueiem esta ação enzimática, sendo responsáveis pelo o acúmulo do glutamato e, em decorrência, causando danos ao cérebro e agravando certos estados mórbidos como a DA. (RANG, H. P., 2001), o ácido caínico produz lesões neurotóxicas, atua através de excitação de neurônios locais liberados por glutamato, este atua sobre receptores NMDA e sobre receptores metabotrópicos resulta em morte celular. A apoptose está frequentemente relacionada à excitocidade, até mesmo em condições neurodegenerativas agudas do ser humano.O ´processo final na morte celular parece constituir na ativação de uma família de proteases (caspases) que inativam várias proteínas intracelulares. Em determinadas condições de espécies reativas, como p.ex. radicais livres de oxigênio e hidroxila e o H2O2 podem gerar como produtos desse processo, visto que, o estresse oxidativo resulta na produção excessiva dessas espécies reativas, além disso, podem ser reduzidas como sub-produtos de outras vias bioquímicas incluindo a síntese de NO e o metabolismo araquidônico, que estão implicados em excitotocidade. Os radicais de oxigênio reativos atacam muitas moléculas chave, incluindo enzimas, lipídeos da membrana de DNA. (MURRAY, M. et al., 1994), os processos de relacionados aos radicais livres são considerados por muitos como envolvidos na DA. Os antioxidantes (vitamina C, E, carotenos, flavonóides, zinco e selênio) são compostos que impedem o dano dos radicais livres, e a suplementação dietética pode oferecer certa proteção contra a DA. Algumas citocinas em particular a TNF- alfa, que é produzida em condições de isquemia cerebral e inflamação, exercem efeito protetor, em parte ao aumentar a expressão de SOD ( supertóxido dismutase). (BARBOSA, R. C. et al., 2014), não se sabe exatamente como acúmulo de A-beta pode provocar neurodegeneração. Existe um crescente corpo de dados epidemiológicos e experimentais que corroboram a função de .agentes infecciosos, neste processo, enquanto o vírus de herpes simples 1 (HSV-1), em particular, é um suspeito forte, no envolvimento da patogênese e progressão da D.A. Evidências moleculares mostram que a infecção de células neuronais e gliais pelo HSV-1 resulta num aumento dos níveis intracelulares da proteína-beta-amilóide (A-beta), a qual se acumula formando placas no cérebro e que, se acredita, serem as responsáveis pelo Mal de Alzheimer, também é observado uma diminuição da proteína precursora amilóide e a fosforilação da proteína tau, o componente principal dos emaranhados neurofibrilares: estes são os mesmos eventos celulares associados com o desenvolvimento da D.A. Resultados recentes também demonstraram que a interação entre a proteína precursora amilóide e as proteínas do capsídeo do HSV-1, ou seja, as proteínas da capa viral, são essenciais para permitirem a migração de novas partículas virais no interior das células infectadas. Além disso, o HSV-1 pode modular a autofagia hospedeira, isto é, a ação da própria célula se alimentar de sua estrutura, inibindo o processo homeostático envolvido em volume e/ou eliminação de componentes citoplasmáticos, organelas danificadas e agregados de proteína; este mecanismo foi recentemente sugerido em contribuir para a deposição de placas amilóides no cérebro, o que levaria ao Mal de Alzheimer. Finalmente, a neuropatologia da encefalite aguda humana (infecção rápida do cérebro de pessoas) causada pelo HSV-1 e estudos em modelos animais mostraram que a infecção pelo HSV-1 tem como alvo, preferencialmente, as mesmas regiões do cérebro que são alteradas na DA: o córtex frontal e os córtexs temporais, bem como do hipocampo, que são as regiões cerebrais responsáveis pelos comportamento, emoções, audição e pela memória.   A candidíase oral, pode ficar em estado latente e ser um possível fator preponderante no desenvolvimento de D.A. A candidíase oral, é o principal causador da cândida albicans se manifesta quando há baixa imunidade. Fatores de risco: período neonatal, neutropenia, diabettes mellitus, nutrição parenteral prolongada, infecção por HIV, pessoas com anemia, aspecto congênito, e cortiscóides. (SACKER, N. T., 2012), a candidíase oral, tem prevalência e portadores de D.A. (MOURA, E.,1993), os distúrbios auditivos em geral causam mais dificuldades de aprendizagem, uma vez que, podem afetar a comunicação oral, a surdez central, cuja origem se dá na área auditiva do cérebro ou em áreas de associação: os ouvidos estão perfeitos e os sons são conduzidos ao cérebro, que, entretanto, não reconhece: agnosia auditiva, geralmente, está associada a lesões no cérebro, que podem ter causas diversas. (GIL, R., 2002), um tipo de pensamento que requer principalmente o córtex cerebral é envolvido com a visão. Poucas pessoas sabem que problemas de visão e doença de Alzheimer tanto comumente associado com os idosos estão realmente relacionados e são relatados que mais de 60 porcento dos pacientes de Alzheimer experimentam um declínio em, pelo menos, uma capacidade visual. A doença da Percepção de Alzheimer provoca deficiência visual não afetando o olho, mas no cérebro. Os pacientes têm dificuldade em perceber o que eles vêem em termos de movimento, profundidade e cor. (GYTON,A.C., 1998), a consciência possa ser mais bem descrita como fluxo contínuo de percepção, quer do nosso ambiente, quer dos nossos pensamentos seqüenciais. (RANG, H. P., 2001), o amilóide é uma proteína encontrada em diferentes tecidos em diferentes doenças. Ocorrem depósitos de amilóide no pâncreas de pacientes com diabete melito, embora não se saiba se isso é funcionamente importante ou se representa um fenômeno. (FERREIRA, S. T. et al.,2014), recentemente, uma relação curiosa entre mecanismos que causam diabetes tipo II- não hereditário (por exemplo, resistência à insulina, inflamação) e a doença de Alzheimer tem sido estudada em nível molecular. Estas observações levaram aos estudos de que mecanismos relacionados com a diabetes poderiam afetar o funcionamento do cérebro, causando, portanto, eventos característicos da DA, como sinapses defeituosas e declínio cognitivo. (SIMPSON, D. M. et al., 1994), o complexo aids-demência é a complicação neurológica mais comum da síndrome da imunodeficiência adquirida. Ocorre mais freqüentemente em pacientes gravemente imunocomprometidos, em estágios avançados da doença. Entretanto, pode ser uma das apresentações iniciais da AIDS. Contudo, não há dados consistentes em prevalência com a relação da D.A, sendo necessário um estudo pormenorizado.

Referência Bibliográfica:

BLOOM, F.E. NeurotransmittersandCNSdiseases. Ed.: Lancet, 1982.

BARBOSA, R.C. et al. Infecção Pelo Vírus Herpes Simples Pode Levar Ao Mal De Alzheimer? Revista Nanocell News, ISSN 2318-5880, 2014.

BRAAK, H. et al. NeuropathologicalStageing of Alzheimer-Related Changes. Acta Neuropathol 82:239-59, 1991

CAMPBELL, M. K. Bioquímica. Ed.:Artmed. Porto Alegre. RS., 2000.

CRAIG, C. R.et al. Farmacologia Moderna. Ed.: Guanabara Koogan. Rio de Janeiro. RJ.1996.

CARAMELLI, P. Neuropatologia da Doençade Alzheimer, Neuropsiquiatria geriátrica. Ed.: Atheneu.Rio de Janeiro, RJ.,2000.

CHERNOW, B. Farmacologia em Terapia Intensiva. Ed.: Revinter.Rio de Janeiro.RJ., 1993.

CZYZEWSKI,K. et al. ApopoliproteinAndFunctionInTheNervousSysten. NeurolNeurocHirPol 32: 125-132, 1998.

FERREIRA, S.T. et al. Um novo mecanismo de perda de memória na doença de Alzheimer: novos laços coma diabetes. UFRJ, 2014 http://www.bioqmed.ufrj.br/docentes/textos/2213/.

GRAEFF, F. G. et al. Neurobiologia das Doenças Mentais. Ed.: Lemos. São Paulo. SP., 1993.

GIL,R. Neuropsicologia. Ed.: Santos. São Paulo.SP., 2002.

GYTON,A.C. Tratado de Fisiologia Médica. Ed.: Guanabara Koogan. Rio de Janeiro. RJ.,1998.

GRIFFTHS,A.J.F. et al. Introdução À Genética. Ed. :Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. RJ., 1998.

GOATE, A. et al. Segregation of a Missense Mutation in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer’s Disease. Nature 349(6311):704-6, 1991.

HEYMAN, A. et al. Alzheimer’s Disease: a Study of Epidemiological Aspects. Ann Neurol 15:335-41, 1984.

JESSELL, T.M. Neurotransmitters and CNS diseases: pain. Ed. : Lancet, 1982.

JOHNSON, G. Nos Palácios da Memória. Ed.: Siciliano. São Paulo. SP., 1994.

LEWIS,R. Genética Humana. Ed.: Guanabara Koogan. São Paulo. SP.2004.

LEVY-LAHAD, E. et al. A familial Alzheimer’s Disease Locus on Chromossome 1. Science 269:970-2, 1995.

LOGIUDICE, D. Dementia: an UpdatetoRefreshyourMemory. InternMed J 32:535-40, 2002.

MOURA,E. Biologia Educacional: Noções de Biologia Aplicadas À Educação. Ed.:Moderna. São Paulo. SP.1993.

MURRAY,M.et.al. Enciclopédia da Medicina Natural. Ed.: Organização Andrei Editora Ltda São Paulo. SP.1994.

OLIVEIRA,J.M. et al. Princípios de Neurociência. Ed.: Tecnopress. São Paulo. SP., 1997.

OLIVEIRA,V.S. et al. Influência Do Polimorfismo Da Apopliproteína E Sobre A Expressão Gênica E O Perfil Sérico Em Indivíduos Hiprecolesterolêmicos Tratados Com Atorvastina. Ed.: Anais da 58° Reunião Anual da SBPC. Florianópolis. SC, 2006.

OTTO,P.G. et al. Genética Humana e Clínica. Ed.: Roca. São Paulo. SP,1998.

RANG, H. P. et al. Farmacologia. Ed.: Guanabara Koogan. Rio de Janeiro. RJ,20c01.

SIMPSON, D.M. et al. Neurologic Manifestations of HIV Infection. Ann InternMed 121:769-85, 1994.

SNUSTAD, D. P. et al. Fundamentos de Genética. Ed.: Guanabara Koogan. Rio de Janeiro. RJ,2001.

VAN DUIJN, C.M. Epidemiology of the Dementias: Recent Developments and New Approaches. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:478-88,1996.

VAN PRAG, H.M. Neurotransmittersans SCN diseases: depression. Ed.: Lancet, 1982.

VOET,D. Fundamentos de Bioquímica. A Vida Em Nível Molecular. Ed.: Artmed. Porto Alegre. RS.,2014.

http://abraz.org.br/abraz-na-midia/release-institucional-doenca-de-alzheimer

http://www.alz.org/news_and_events_obama_signs_napa.asp